Количественное исследование для выявления функциональных метаболических изменений (48 показателей) для оценки метаболизма аминокислот, исключения врожденных "ошибок" метаболизма по типу аминоацидопатий, выявления функционального дисбаланса.
Рекомендовано при системных нозологических состояниях у детей старше 1 года и взрослых с тяжелым нарушением обмена веществ, при нарушениях реабсорбции аминокислот. Позволяет выявить нарушения обмена аминокислот.
Аминокислоты – органические вещества, содержащие карбоксильные и аминные группы. Известно около 100 аминокислот, но в синтезе белка участвует только 20. Данные аминокислоты называются "протеиногенными" (стандартными) и по возможности синтеза в организме они классифицируются на заменимые и незаменимые. К незаменимым относятся аргинин, валин, гистидин, изолейцин, лейцин, лизин, метионин, треонин, триптофан, фенилаланин. Заменимые аминокислоты: аланин, аспарагин, глицин, глутамин, пролин, серин, тирозин. Протеиногенные и нестандартные аминокислоты, их метаболиты участвуют в различных обменных процессах в организме. Дефект ферментов на различных этапах трансформации веществ может приводить к накоплению аминокислот и их продуктов превращения, оказывать отрицательное влияние на состояние организма.
Нарушения метаболизма аминокислот могут быть первичными (врожденными) или вторичными (приобретенными). Первичные аминоацидопатии обычно наследуются аутосомно-рецессивно или сцепленно с Х-хромосомой и проявляются в раннем детском возрасте. Заболевания развиваются вследствие генетически обусловленного дефицита ферментов и/или транспортных белков, связанных с метаболизмом определенных аминокислот. В литературе описано более 30 вариантов аминоацидопатий. Клинические проявления могут варьироваться от легких нарушений до тяжелого метаболического ацидоза или алкалоза, рвоты, задержки умственного развития и роста, летаргии, комы, остеомаляции и остеопороза. Вторичные нарушения обмена аминокислот могут быть связаны с заболеваниями печени, желудочно-кишечного тракта (язвенный колит, болезнь Крона), почек (синдром Фанкони), недостаточным или неадекватным питанием, новообразованиями. В норме наибольшая скорость обмена аминокислот характерна для нервной ткани. Поэтому разнообразные наследственные нарушения обмена – одна из причин изменения функционирования в первую очередь ЦНС. Ранняя диагностика и своевременное лечение позволяют предупредить развитие заболевания.
Актуальность исследования нарушений обмена аминокислот определяется тем, что эти патологии отражаются в первую очередь на функции нервной системы и являются одной из основных причин слабоумия. Знания о таких патологиях необходимы в практике неонатологов и генетиков для профилактики и коррекции олигофрении.
К числу наиболее серьезных и достаточно распространенных нарушений обмена относятся аномалии метаболизма фенилаланина и тирозина. Причина фенилкетонурии – врожденный дефицит печеночной фенилаланин-4-гидроксилазы. Возникает дефицит тирозиновых и триптофановых производных (меланин, катехоламины, серотонин). При этом в крови и моче значительно увеличиваются концентрации фенилацетилглутамина, фенилпирувата, фенилацетата. В крови повышается концентрация веществ, которые практически полностью отсутствуют в норме (фенилэтиламин, фенилпируват, фениллактат). Это нейротоксические соединения, нарушающие метаболизм липидов в мозге. В сочетании с дефицитом нейромедиаторов (серотонина) этот механизм считается ответственным за прогрессирующее снижение интеллекта у больных и развитие фенилпировиноградной олигофрении. Тирозин необходим для биосинтеза меланинов, дофамина, адреналина, гормонов щитовидной железы. Улучшает работу надпочечников, щитовидной железы, гипофиза. Фенилаланин необходим для синтеза нейромедиаторов: адреналина, норадреналина, допамина. Улучшает работу центральной нервной системы, функционирование щитовидной железы.
Аланин – один из источников синтеза глюкозы и регулятор уровня сахара в крови, а также важный энергетический компонент для органов центральной нервной системы.
Ансерин – природный дипептид, участвующий в мышечной деятельности. Гидролизуется специфическими ферментами паренхиматозных органов, а также под влиянием ферментов микроорганизмов на 1-метил-L-гистидии и β-аланин. Ансерин и его гомолог (гомологи – вещества, которые имеют разный состав, но схожие строение и свойства) карнозин (β-аланил-L-гистидин) – специфические компоненты поперечно-полосатых мышц. Связан с физиологической функцией мышц. Появление дипептидов в составе мышечной ткани по времени совпадает с формированием их сократительной функции. При обездвиживании мышц (денервация, тендотомия) содержание ансерина в них снижается; содержание ансерина также падает при атрофии мышц.
Карнозин – вещество, состоящее из двух аминокислот, вырабатывается и хранится в нервной ткани головного мозга, мышечных клетках и клетках сердца. Отвечает за работоспособность клеток всего организма и предотвращение разрушения их мембран свободными радикалами, а также является антиоксидантом.
Аргинин участвует в ряде ферментативных реакций и выведении из организма остаточного азота в составе мочевины, креатинина, орнитина, в репаративных процессах.
Аспарагин – важный регулятор процессов в центральной нервной системе (возбуждение – торможение), играет роль в метаболизме и синтезе аминокислот в печени.
Аспарагиновая кислота участвует в реакциях цикла переаминирования и мочевины, синтезе пуриновых и пиримидиновых оснований, регуляции синтеза иммуноглобулинов.
Таурин способствует увеличению энергетической активности клеток, участвует в процессах заживления и регенерации, нормализует функциональное состояние клеточных мембран.
Треонин участвует в синтезе коллагена и эластина, регулирует обмен веществ за счет участия в функционировании работы печени, белковом и жировом обмене.
Триптофан – это незаменимая аминокислота, которая используется головным мозгом для производства серотонина. Доказано, что между настроением, сном, аппетитом, болевыми ощущениями и серотонином, присутствующим в головном мозге, существует устойчивая связь. В нормальных условиях серотонин помогает регулировать и уравновешивать эти фундаментальные аспекты здоровья и самочувствия. Аномалии в количественном содержании доступного мозгу серотонина могут приводить к многообразию патологий.
Фосфосерин – продукт метаболизма серина по гликолитическому пути. Наибольшее количество фосфосерина находится в скелетных мышцах и печени. Нормальный компонент клеток головного мозга, который содержится в клеточных мембранах. Поддерживает мозговую активность, работу органов восприятия, концентрацию внимания.
Фосфоэтаноламин – вещество, которое естественным образом вырабатывается в некоторых тканях тела, таких как печень и мышцы. Наряду с пиридоксаль-5-фосфатом и неорганическим пирофосфатом, он служит субстратом щелочной фосфатазы (ЩФ), накапливающимся в плазме и моче при дефиците ЩФ. Также данный показатель может повышаться при других метаболических заболеваниях.
Цистатионин – диаминодикарбоновая серосодержащая аминокислота; является смешанным тиоэфиром, представляя собой S-замещенный цистеин. Один из важных метаболитов, образующихся в процессе переноса серы от метионина на цистеин. Генетически обусловленные нарушения обмена цистатионина служат причиной наследственных болезней: цистатионинурии и гомоцистинурии.
Цистин – компонент множества белков и "донор" тиольных групп для пептидов, что играет важную роль в их метаболизме и биологической активности. Входит в состав инсулина, соматотропного гормона.
Гистидин – исходное вещество при синтезе гистамина, мышечных белков, большого числа ферментов. Входит в состав гемоглобина, участвует в процессах регенерации и роста тканей.
Глицин – нейромедиаторная аминокислота, регулирующая процессы торможения и возбуждения в центральной нервной системе. Играет роль в выработке порфиринов, пуриновых оснований. Повышает обменные процессы в головном мозге, улучшает умственную работоспособность.
Метионин – это аминокислота, которая необходима для синтеза адреналина, холина. Участвует в обмене жиров, фосфолипидов, витаминов, активирует действие гормонов, ферментов, белков. Является источником серы в выработке серосодержащих аминокислот, в частности цистеина. Обеспечивает процессы детоксикации, способствует пищеварению, служит одним из источников синтеза глюкозы.
Орнитин участвует в синтезе мочевины, снижении концентрации аммиака в плазме крови, регулирует кислотно-щелочной баланс в организме. Необходим для синтеза и высвобождения инсулина и соматотропного гормона, для нормального функционирования иммунной системы.
Глутамин играет роль в синтезе углеводов, других аминокислот, нуклеиновых кислот, ферментов. Обеспечивает поддержание кислотно-щелочного равновесия, необходим для синтеза белков скелетной и гладкомышечной мускулатуры, обладает антиоксидантной активностью.
Глутаминовая кислота – нейромедиаторная аминокислота, стимулирующая передачу возбуждения в синапсах центральной нервной системы. Участвует в обмене белков, углеводов, окислительно-восстановительных процессах, детоксикационных процессах и выведении аммиака из организма. Также участвует в синтезе других аминокислот, ацетилхолина, АТФ (аденозинтрифосфата), в переносе ионов калия, входит в состав скелетной мускулатуры.
Пипеколиновая кислота – природная непротеиногенная α-аминокислота, встречающаяся главным образом в растениях. Гомолог пролина; биосинтезируется из лизина. Входит в состав рапамицина – макроциклического антибиотика.
Пролин входит в состав большинства белков, а также является компонентом инсулина, адренокортикотропного гормона, коллагена. Способствует восстановлению кожи, соединительной ткани.
Саркозин (метилглицин, метиламиноуксусная кислота) – N-метилированное производное аминокислоты глицина, промежуточный продукт обмена некоторых азотистых оснований и аминокислот, один из предшественников глицина и серина в организме. Служит источником одноуглеродных фрагментов в реакциях биологического трансметилирования. Обнаружены врожденные нарушения обмена веществ, сопровождающиеся гиперсаркозинемией и саркозинурией.
Лизин входит в состав большинства белков, необходим для роста, восстановления тканей, синтеза гормонов, ферментов, антител, синтеза коллагена.
Гидроксилизин – аминокислота, входящая в состав коллагена и некоторых гликопротеинов. В организме он образуется из лизина под воздействием фермента лизилгидроксилазы. Пониженный синтез гидроксилизина связан обычно с низкой активностью лизилгидроксилазы. Заболевания, которые ассоциируют с дефицитом гидроксилизина: латиризм (возникает из-за воздействия ингибитора β-аминопропионитрила (BAPN), синдром Элерса – Данлоса типа 6.
Гомоцистеин – серосодержащяя аминокислота, продукт обмена аминокислот метионина и цистеина. Обычно содержится в клетках организма в очень небольших концентрациях. В здоровых клетках гомоцистеин быстро трансформируется в продукты своего обмена. При высоком уровне гомоцистеина увеличивается риск сердечно-сосудистых заболеваний, инсульта, болезни Альцгеймера и остеопороза.
Гомоцитруллин накапливается при карбамилировании остатков лизина в долгоживущих белках межклеточного матрикса. Это один из гомологов соединений цикла мочевины на основе лизина. Играет свою роль в изменении функций матрикса. По мнению некоторых ученых, этот процесс может быть таким же значимым, как и гликирование. Гомоцитруллин содержится в карбамилированных белках, от цитруллина он отличается наличием дополнительной метиленовой группы; эти белки присутствуют в организме в небольших количествах, однако их образование резко увеличивается в условиях воспаления. Было показано, что гомоцитруллинсодержащие белки присутствуют в суставах больных ревматоидным артритом.
Гидроксипролин является специфичным продуктом гидролиза коллагена, поэтому колебания его уровня могут свидетельствовать о нарушении метаболизма соединительной ткани. Содержание свободного гидроксипролина позволяет оценить активность катаболизма коллагена. В связи с этим гидроксипролин – важный маркер, свидетельствующий об усилении процессов деградации соединительной ткани и отражающий степень тяжести дисплазии.
1-метилгистидин и 3-метилгистидин– одни из показателей распада белков мышечной ткани. Концентрация 1-метилгистидина в крови и моче коррелирует с употреблением мясной пищи и возрастает при дефиците витамина Е. Повышение уровня данного метаболита возникает при дефиците карозиназы в крови и наблюдается при болезни Паркинсона, рассеянном склерозе. 3-метилгистидин – продукт метаболизма актина и миозина. Отражает уровень распада белков в мышечной ткани. Чем выше его уровень, тем выше степень разрушения миофибриллярного (сократительного) белка.
N-aцетилтирозин – ацетилированное производное аминокислоты L-тирозина. Поддерживает функцию мозга, повышает растворимость белков, участвует в синтезе катехоламинов, норадреналина и дофамина (нейротрансмиттеров).
N-ацетил-фенилаланин (N-ацетил-L-фенилаланин) принадлежит к классу органических соединений, известных как N-ацил-альфа-аминокислоты, – это соединения, содержащие альфа-аминокислоту, которая несет ацильную группу на концевом атоме азота. N-ацетил-L-фенилаланин также можно классифицировать как альфа-аминокислоту или производную альфа-аминокислоты. Технически он представляет биологически доступную N-концевую закрытую форму протеиногенной альфа-аминокислоты L-фенилаланина. Помимо ацетилирования на основе белков, также может происходить N-ацетилирование свободного фенилаланина. N-ацетил-фенилаланин является потенциальным уремическим токсином и считается опасным амфипатическим (имеющим как полярные, так и неполярные части) метаболитом фенилаланина. Уремические токсины представляют собой разнообразную группу молекул, вырабатываемых эндогенно, которые, если не устраняются почками, могут вызвать повреждение почек, сердечно-сосудистые заболевания и неврологический дефицит.
N-ацетилцистеин – предшественник внутриклеточного глутатиона. Сульфгидрильная группа (SH) N-ацетилцистеина ответственна за его метаболическое действие, ацетильная группа делает его молекулу более устойчивой к окислению и деструкции пищеварительными ферментами. Его чаще рассматривают как пролекарство глутатиона, который в клетках и/или в плазме деацетилируется, превращаясь в L-цистеин, идущий на построение глутатиона.
N-ацетиласпартат (NAA) – аминокислота, содержащаяся в большом количестве в головном мозге и рассматривающаяся как биомаркер психических и неврологических нарушений. В ходе изучения NAA было рассмотрено его несколько важных функций в центральной нервной системе и организме в целом. Установлено, что он один из основных регуляторов осмотических процессов в головном мозге. Рассматривается как сигнальная молекула в системе взаимодействия "нейроны – глия".
Альфа-аминоадипиновая кислота – один из продуктов конечного обмена аминокислот. Существует в виде двух энантиомеров – L-α-аминоадипиновая кислота и D-α-аминоадипиновая кислота. В природе преобладает L-форма. Из-за структурного сходства с L-глутаматом может взаимодействовать с белками, вовлеченными в его обмен. В культуре астроцитов (нейроглиальные клетки) L-α-аминоадипат ингибирует Na-зависимый транспорт L-глутамата и нарушает его обмен, вызывает окислительный стресс и апоптоз клеток. Остатки D- и L-α-аминоадипиновой кислоты содержатся в антибиотиках (пенициллинах и цефалоспоринах).
Альфа-аминомасляная кислота участвует в синтезе некоторых белков и является продуктом биосинтеза офтальмовой кислоты – структурного компонента хрусталика глаза.
Бета-аланин противодействует резкому высвобождению гистамина. Оказывает прямое воздействие на расширение периферических кожных сосудов, которое лежит в основе вегетативных реакций при климаксе (приливы, ощущение тепла, жара, головная боль) – эти вазомоторные реакции обусловлены активностью терморегуляторных центров в гипоталамусе вследствие нарушений баланса церебральных нейротрансмиттеров, возникающих при прекращении секреции гормонов яичниками. Бета-аланин способствует насыщению периферических рецепторов нейротрансмиттеров.
Бета-аминоизомасляная кислота (бета-аминоизобутират, BAIBA-aminoisobutyric acid) – продукт катаболизма пиримидиновых оснований урацила и тимина под действием фермента дигидропиримидиндегидрогеназы (DPD), который представляет собой первую стадию пути деградации пиримидина. Активизирует строительные процессы в костной ткани, вместе с другими медиаторами способствует повышению чувствительности клеток к инсулину, активизирует бета-окисление жиров. Постоянно повышенные концентрации бета-аминоизомасляной кислоты наблюдались у лиц с дефицитом R(-)-бета-аминоизобутират-пируватаминотрансферазы.
Гамма-аминомасляная кислота (y-аминомасляная кислота) в основном содержится в центральной нервной системе и головном мозге. Участвует в обменных процессах в данных органах, в процессах нейромедиаторной передачи импульсов, оказывая тормозящее действие на нервную активность, а также играет роль в метаболизме глюкозы.
Аргинин-янтарная кислота – фермент, участвующий в синтезе мочевины. На одной из стадий синтеза с участием орнитина синтезируется цитруллин. Затем он переходит из митохондрий в цитозоль клеток печени, после чего в цикл включается вторая аминогруппа в форме аспарагиновой кислоты. Происходит конденсация молекул цитруллина и аспарагиновой кислоты с образованием аргинин-янтарной кислоты. Аргининоянтарная ацидурия (АЯА) – редкое генетическое нарушение цикла метаболизма мочевины, которое может проявляться в тяжелой форме, характеризующейся гипераммониемией в сочетании со рвотой, гипотермией, сонливостью и плохим аппетитом в первые дни жизни. Развитие АЯА связано с мутациями в гене ASL (7q11.21), который кодирует фермент аргининосукцинатлиазу, катализирующий превращение аргинин-янтарной кислоты в аргинин и фумарат на четвертом этапе цикла мочевины. Дефекты на этом этапе цикла мочевины приводят к накоплению в плазме аммиака и аргинин-янтарной кислоты.
Цитруллин участвует в стимуляции процессов иммунной системы, в процессах детоксикации в печени. Аминокислота, метаболит, образующийся в процессе биосинтеза важнейшего конечного продукта азотистого обмена мочевины и аргинина. Генетически обусловленное нарушение синтеза цитруллина служит причиной тяжелого наследственного заболевания.
Этаноламин является одним из полярных компонентов липидов биологических мембран. Известен как предшественник фосфатидилсерина и фосфатидилхолина, которые, в свою очередь, служат компонентами клеточных мембран и играют важную роль в межклеточном взаимодействии и клеточном синтезе. Отмечены изменения этаноламина в крови при патологии центральной нервной системы, печени, а также, вероятно, почек.
Лейцин и изолейцин принимают участие во всех видах обменных и энергетических процессов, поддерживают структуру мышц, глюкозу в крови, обеспечивают выносливость и восстановление после физических нагрузок. Изолейцин участвует в энергетических процессах организма, регулирует уровень глюкозы в крови, необходим для синтеза гемоглобина и также играет роль в регенерации кожи, мышечной, хрящевой и костной тканей.
Валин – важный источник для функционирования мышечной ткани, играет роль в поддержании баланса азота в организме, регулирует восстановительные процессы в поврежденных тканях.
Лейциноз ("болезнь кленового сиропа") – заболевание, обусловленное дефицитом дегидрогеназы разветвленных кетокислот, которая катализирует реакцию окислительного декарбоксилирования. В результате нарушается окисление оксикислот с разветвленной цепью, образующихся при катаболизме аминокислот с разветвленной цепью (лейцин, изолейцин, валин). У больных моча имеет специфический запах кленового сиропа. При данном заболевании особенно патогенно накопление лейцина. Это истинно кетогенная аминокислота. Кетоновые тела играют большую роль в энергообеспечении мозга, особенно при гипогликемии. Нарушение обмена лейцина приводит к развитию умственной отсталости, судорогам, мышечной ригидности, летаргии, рвоте. Отмечаются гипогликемия и кетоацидоз. Основной метод лечения – специальная диета.
Тирозин играет роль в работе мозга (внимание, память, настроение, реакция на стресс и т. д.), щитовидной железы и гипофиза. Тирозинозы – болезни нарушения обмена тирозина – имеют несколько генокопий и носят аутосомно-рецессивный и аутосомно-доминантный типы наследования, сцепленные с полом. Заболеваемость – 1 / 20 000 человек. Наиболее распространенной формой заболевания признается альбинизм. Наиболее частый механизм заболевания – дефект медьсодержащего фермента меланобластов тирозиназы, блокирующего превращение тирозина в диоксифенилаланин, из которого образуется эпинефрин и меланин. У альбиносов белые кожа и волосы, розово-красные глаза, фотодерматит. Больные страдают фотобоязнью и плохо видят днем вследствие депигментации сетчатки. Нарушение тирозинового обмена приводит к повреждению печени и циррозу.
Поскольку тирозинозы имеют много генокопий и в патогенезе прослеживаются дефекты разных ферментов метаболизма тирозина, то клинически выделяют и другие формы. Среди них наиболее известны тирозиноз Медеса, гипертирозинемия I и II типов, хоукинсурия. При них тирозинемия с тирозинурией часто сочетаются с печеночной и почечной недостаточностью. Хоукинсурия имеет аутосомно-доминантный тип наследования и характеризуется выраженным слабоумием. Ферментативные дефекты метаболизма тирозина могут сопровождаться нарушением продукции тиреоидных гормонов на основе аминокислоты тирозина. Например, дефект йодтирозиндейодиназы – один из механизмов наследственного гипотиреоза с кретинизмом.
Исследование помогает определить уровень аминокислот в крови, их производных, оценить состояние аминокислотного обмена, диагностировать или подтвердить (при наличии характерных симптомов) нарушения обмена аминокислот.